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Ana Paula Goursand de Oliveira Juni Carvalho Castro Introdução Diagnosticar e tratar precocemente dislipidemias na infância e adolescência significa evitar doenças cardiovasculares no futuro. O depósito de lipídeos na parede das artérias pode iniciar-se na infância, na dependência da gravidade da hipercolesterolemia, formando acúmulos lineares de gorduras que vão progredindo, levando ao espessamento e à fibrose da parede da artéria no adulto. Essas estrias gordurosas podem ser encontradas em necrópsias desde idades tão precoces como um ano. (1) As dislipidemias podem ser divididas em dois grupos principais: causas primárias e secundárias. Como causas primárias, definem-se as situações nas quais a dislipidemias são causadas por alterações genéticas que alteram a síntese e degradação de lipoproteínas, bem como a relação entre as lipoproteínas e seus receptores. (tabela 1). Tabela 1- Dislipidemias primárias
Os fenótipos A e B acima citados referem-se às subclasses de LDL sendo que no fenótipo A predominam partículas grandes e menos densas e no fenótipo B predominam partículas pequenas e mais densas. As alterações do perfil lipídico são mostradas na tabela 2 . (2) Tabela 2 - Alterações de lípides relacionado ao fenótipo
Em crianças e adolescentes, as dislipidemias secundárias são causadas principalmente por erros alimentares, doenças associadas ou por uso de medicamentos que alterem o perfil lipídico . (2) (tabela 3 e 4). Os ácidos graxos trans são usados na fabricação de sorvetes, bolos, biscoitos. São sintetizados durante o processo de hidrogenação dos óleos vegetais para a produção de margarinas. Possuem semelhança estrutural com os ácidos graxos saturados e provocam hipercolesterolemia, elevando o LDL-C e reduzindo o HDL-C. Tabela 3 - Dislipidemias secundárias às doenças
Tabela 4 - Dislipidemias secundárias ao uso de medicamentos
O colesterol desempenha as seguintes funções no organismo: precursor de ácidos biliares, hormônios esteróides e vitaminas. Ele entra na circulação de duas formas principais: absorvido pela ingestão de alimentos de origem animal (via exógena), e sintetizado pelo fígado (via endógena). Quando presente em excesso, ele é captado pelos fibroblastos e macrófagos, formando na camada íntima da artéria a placa aterosclerótica. O fígado é o órgão básico de captação e degradação do colesterol. A maior parte do colesterol que chega ao fígado é convertida em ácidos biliares, que são secretados na luz intestinal. (2) As lipoproteínas (LP) são estruturas responsáveis pelo transporte de lípides no plasma. São compostas por lípides e proteínas chamadas apolipoproteínas. Existem cinco tipos de lipoproteínas classificadas em função de sua densidade: HDL (LP de alta densidade), LDL (LP de baixa densidade), IDL (LP de densidade intermediária), VLDL (LP de muito baixa densidade), os quilomícrons possuem a menor densidade. As LDL transportam o colesterol do fígado para os tecidos periféricos. A HDL transporta o colesterol para o fígado onde será eliminado. As partículas de triglicérides são transportadas, principalmente, pelos quilomícrons e VLDL. A parte protéica das lipoproteínas recebe o nome de apolipoproteínas (Apo) (tabela 6). As apolipoproteínas A-1 (Apo A-1) e B-100 (Apo B-100) são as mais relevantes proteínas presentes no HDL-colesterol e na LDL-colesterol, respectivamente. A Apo A-1 ativa a lecitina-acil colesterol transferase, uma enzima circulante que age sobre o HDL-colesterol, esterificando o colesterol. A Apo B-100 possui ação regulatória na síntese e na eliminação do colesterol. Tabela 6 - Apolipoproteínas mais importantes.
O processo de aterosclerose começa como uma forma especializada de inflamação, presumivelmente em resposta à injúria do endotélio. Essas lesões não são obstrutivas e podem ou não progredir para lesões avançadas. As complicações clássicas da lesão aterosclerótica são:
Abordagem das dislipidemias O Consenso Americano, NCEP (National Cholesterol Education Program) Child Treatment Panel, recomenda a avaliação do perfil lipídico em populações pediátricas de alto risco, indicado pela presença de pais ou avós portadores de DCV (doença cardiovascular) antes dos 55 anos de idade, de pais com colesterol plasmático acima de 240 mg/dl, de história familiar desconhecida, além de outros fatores de risco para DCV como obesidade, diabetes mellitus e hipertensão arterial (1,2,3,4). No Brasil, os valores de referência para as frações lipídicas, em crianças e adolescentes, são os recomendados pelo NCEP e Academia Americana de Pediatria (tabela 7). (1,3,4) Tabela 7 - Valores de referência de lípides - (2-19 anos)
A avaliação do perfil lipídico deverá ser repetida, no mínimo duas vezes, com intervalo de duas semanas, antes que qualquer medida diagnóstica ou terapêutica seja recomendada. Após avaliação inicial (4):
Um período de seis a doze meses é recomendado para avaliar a eficácia da dieta, que consiste em duas etapas (tabela 8). O NCEP não recomenda dieta para crianças com menos de dois anos de idade . (3,4) Tabela 8 - Metas dietéticas
Tratamento Farmacológico das dislipidemias A adição de drogas hipolipemiantes deve ser considerada se a abordagem dietética for ineficaz na redução dos níveis de LDL-C. Essas drogas estão indicadas em crianças maiores de dez anos, quando, após dieta, os níveis de LDL-C permanecem acima de 160 mg/dl, associado à presença de outro fator de risco ou acima de 190 mg/dl .(1,3,4) A importância do uso terapêutico de drogas que normalizam o perfil lipídico tem aumentado desde que se comprovou que: (5)
A decisão para a escolha da droga deverá levar em consideração a idade do paciente, o tipo de dislipidemia, os fatores de riscos associados e as doenças concomitantes. É importante afastar causas secundárias de dislipidemias, como doenças associadas ou uso de medicamentos. Nestes casos, o tratamento da doença associada ou a retirada da medicação podem normalizar o perfil lipídico. Em crianças, utiliza-se sequestrantes dos ácidos biliares, por não serem absorvidos no intestino. São resinas de troca iônica que se ligam aos ácidos biliares, bloqueando seu ciclo êntero-hepático e aumentando o número de receptores para LDL-C. Consequentemente diminuem o colesterol total e os níveis de LDL (15-30%). Podem elevar as triglicérides (10-20%), pelo aumento da síntese de VLDL. Podem causar constipação intestinal, náuseas e dores abdominais. Reduzem a absorção de ácido fólico, sendo necessária sua reposição, em alguns casos. A desvantagem dessas resinas, principalmente em dislipidemias primárias, é a baixa adesão ao tratamento devido ao paladar ruim e baixa tolerabilidade, além de resultados modestos na redução de LDL-C . (1, 2, 3, 4, 5,6). Ácido nicotínico e fibratos são pouco utilizados em crianças e adolescentes. São indicados no tratamento de hipertrigliceridemias endógenas, em adultos. Reduzem níveis de LDL e CT (até 30%) e diminui níveis de triglicérides e VLDL (até 80%). O ácido nicotínico pode causar alterações cutâneas, disfunção hepática e desconforto gastrointestinal. Fibratos podem causar alterações gastrointestinais e miosites, principalmente em pacientes com doença renal. (2, 3, 5,6). As estatinas têm como mecanismo básico de ação a inibição da enzima HMG-CoA redutase que regula a produção do colesterol intracelular no hepatócito. Essa enzima catalisa a conversão da HMG-CoA, vinda do acetato, em ácido mevalônico, que leva à síntese do colesterol. O resultado é a diminuição da síntese hepática do colesterol, levando a um aumento da síntese de receptores de LDL na superfície dos hepatócitos. Ingeridas por via oral, distribuem seletivamente para o fígado e são excretadas principalmente pelas fezes (83%) e urina (10%). Resultam em diminuições do colesterol total (em torno de 30%), do LDL (em torno de 20-40%), dos triglicerídios e das VLDL (em torno de 20%) e possível elevação de HDL (até 10%). Seu efeito começa a ser verificado após duas semanas de uso, estabilizando-se a partir da quarta semana. Testes de função hepática devem ser realizados antes do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Podem causar sintomas gastrointestinais, dores musculares, e elevação da TGO, TGP e CK (creatinofosfoquinase). Essas alterações são transitórias, desaparecendo espontaneamente ou com a suspensão da droga. O tratamento deve ser descontinuado se houver aumento nos valores de CK acima de 10 vezes o limite superior da normalidade ou sintomas sugestivos de miosite e se houver aumento de TGO e TGP acima de três vezes o limite superior da normalidade. O efeito colateral mais sério associado ao uso das estatinas é a rabdomiólise que pode ocorrer na presença de associação com imunossupressores, fibratos, ácido nicotínico e eritromicina (antibiótico muito usado em crianças). São contra-indicadas na presença de doença hepática e de elevações persistentes das transaminases hepáticas e das bilirrubinas. Podem ser usadas em doentes renais crônicos. (2,3,5,6,7). As estatinas mais usadas e suas equivalências estão citadas na tabela 9. Tabela 9 - Estatinas
Em crianças, as estatinas foram inicialmente contra-indicadas devido ao risco de prejudicar a síntese do colesterol, precursor de hormônios sexuais e integrantes da bainha de mielina de células nervosas. A maioria dos estudos com estatinas em crianças e adolescentes se refere à hipercolesterolemia familiar heterozigótica, doença genética autossômica dominante. Esta dislipidemia primária é causada por uma mutação no gene receptor de LDL-C que se torna não funcional. A prevalência da mutação é de aproximadamente 1/500, tornando-a muito comum e ocasionando risco aumentado de doença arterial coronariana e morte prematura na vida adulta, devido ao aumento do colesterol plasmático . (1) Os estudos relatados a seguir referem-se ao uso de estatinas, em crianças e adolescentes com idade média de 13,5 anos (10-17 anos), portadores de hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A lovastatina foi avaliada em 1996, por Lambert et al, em estudo de oito semanas de duração com 69 pacientes, sendo constatado, ao final, a redução significativa de CT, LDL, Apo B. Neste estudo, nenhum paciente apresentou elevação importante de transaminases e de CK . (8) Em 1999, Evan Stein também comprovou a eficácia da lovastatina após um ano de uso em 132 pacientes. A melhora do perfil lipídico foi significativa, com reduções importantes nos níveis de colesterol total e LDL. Foi observado aumento gradual de TGP, porém nenhum paciente apresentou aumento de transaminases acima de três vezes o limite superior da normalidade. Neste estudo foi constatado redução de tocoferol em virtude da redução do LDL (transportador de tocoferol na circulação). (9) Em 2002, Jongh Saskia avaliou a eficácia da sinvastatina em 175 crianças e adolescentes. Além de comprovar a redução significativa dos níveis de colesterol e LDL, foi constatada a melhora da função endotelial, através de métodos ultrassonográficos, após o uso da estatina. (10,11) No ano seguinte, 2003, Dirisamer reiterou a eficácia da sinvastatina na melhora do perfil lipídico, após um ano de pesquisa em 20 pacientes . (12) A atorvastatina foi avaliada em 2003 por Brian W. Maccrindle, após a realização de estudo conduzida em 20 centros de pesquisa (seis nos EUA, cinco no Canadá, oito na Europa e um na África do Sul). Participaram deste trabalho 187 pacientes. Eventos adversos leves como febre, gripe, cefaléia, dor abdominal foram relatados em pacientes que usaram estatina e placebo, sem diferença estatística significativa entre ambos. Nenhum efeito colateral sério foi relatado. (13) Em 2004, Wiegman publicou um estudo de dois anos com a pravastatina em 214 pacientes. O objetivo do trabalho foi avaliar mudanças no perfil lipídico e melhora da função endotelial com o uso da estatina. Neste estudo, os pacientes tinham idade média de 13 anos (8-18 anos). Após dois anos de pesquisa, foi comprovada a redução da aterosclerose, através de regressão da espessura da parede das carótidas no grupo que usou estatina, além de redução significativa nos níveis de LDL-C. (14) Tabela 10 - Resumo dos estudos sobre uso de estatinas na hipercolesterolemia familiar heterozigótica.
Conclusão O potencial benefício da redução dos níveis de LDL-C parece sobrepor teóricos riscos. Hoje em dia, as sérias seqüelas associadas com a hiperlipidemia da infância sugerem que a terapia para redução de lípides pode estar autorizada em crianças com severa hiperlipidemia ou hipercolesterolemia familiar. O aumento da obesidade em crianças, associado aos freqüentes erros alimentares como dietas ricas em carboidratos e lipídes torna cada vez mais comum o encontro de crianças dislipidêmicas. A abordagem da dislipidemia na infância e adolescência é importante devido ao fato de que a colesterolemia, nesta faixa etária, relaciona-se à colesterolemia do adulto, podendo ser identificada como um fator de risco importante para futuras doenças cardiovasculares. (1). Em todos os estudos analisados neste trabalho, as estatinas foram consideradas seguras e efetivas. A melhora do perfil lipídico dos pacientes foi significativa. O desenvolvimento sexual e crescimento dos pacientes foram adequados. Os efeitos colaterais relatados foram leves e não foram considerados relevantes quando comparados com os grupos que usaram placebo. (8,9,10,11,12,13,14) Referências Bibliográficas
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